Локрен – препарат для лечения артериальной гипертензии

Локрен – лекарственное средство, относящееся к кардиоселективным бета-блокаторам, дает слабый мембраностабилизирующий эффект, оказывает избирательное бета-адреноблокирующее воздействие, частичная агонистическая активность у лекарства отсутствует.

Локрен хорошо зарекомендовал себя в терапии артериальной гипертензии и патологий сердечно-сосудистой системы. Однако он имеет свои противопоказания и показания, вследствие чего нужно разобраться, как правильно принимать таблетки? Какие отзывы оставляют врачи, какие существуют аналоги данного средства?

Клинико-фармакологическая группа

Бета1-адреноблокатор.

Мнение врача:

Локрен – препарат, который широко применяется в лечении артериальной гипертензии. Мнение врачей о данном препарате в основном положительное. Они отмечают его эффективность в снижении артериального давления и улучшении общего состояния пациентов. Врачи также отмечают удобство применения Локрена и отсутствие серьезных побочных эффектов, что делает его привлекательным выбором для пациентов с артериальной гипертензией. Однако, как и с любым лекарственным средством, перед началом приема Локрена рекомендуется проконсультироваться с врачом для определения оптимальной дозировки и возможных противопоказаний.

Локрен таблетки – видео инструкция, показания, описание, отзывы, дозировка – Бетаксолол

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту врача.

Цены

Сколько стоит Локрен? Средняя цена в аптеках находится на уровне 800 рублей.

Арт.гипертензия. Часть 2: Препараты, их комбинации, лечение гипертонического криза

Опыт других людей

Люди, использующие Локрен для лечения артериальной гипертензии, отмечают его эффективность и безопасность. Они отмечают улучшение самочувствия, снижение давления и уменьшение риска осложнений. Многие отмечают удобство приема препарата и отсутствие серьезных побочных эффектов. Люди делятся положительным опытом использования Локрена, отмечая его важную роль в контроле артериального давления.

Форма выпуска и состав

Локрен выпускают в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: круглых, двояковыпуклых, белого цвета, с риской на одной из сторон и надписью «КЕ 20» – на другой (по 14 шт. в блистрах, по 2 блистера в картонной пачке).

В состав 1 таблетки входит:

• Активное вещество: бетаксолол – 20 мг (в форме гидрохлорида);
• Вспомогательные компоненты: коллоидный диоксид кремния – 1,6 мг; моногидрат лактозы – 100 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) – 4 мг; микрокристаллическая целлюлоза – 113 мг; стеарат магния – 1,4 мг.

Состав пленочной оболочки: макрогол 400 – 0,43 мг; гипромеллоза – 3,9 мг; диоксид титана (Е171) – 0,67 мг.

Артериальная Гипертензия. Часть 1: диагностика, оценка риска ССС, лечение (по реком-м ESC и AHA)

Фармакологический эффект

Локрен оказывает избирательное бета-адреноблокирующее и мембраностабилизирующее действие, не обладая при этом собственным симпатомиметическим действием.

Применение препарата приводит к уменьшению ЧСС, снижению сердечного выброса, диастолического и систолического артериального давления в покое и при физических нагрузках, а также к уменьшению рефлекса ортостатической тахикардии. Перечисленные эффекты помогают уменьшить нагрузку на сердце в состоянии покоя и в движении.

Показания к применению

От чего помогает? Локрен назначают при артериальной гипертензии. С его помощью осуществляют профилактику приступа стенокардии напряжения.

Противопоказания

Средство считается запрещенным при таких состояниях:

1. Монотерапия стенокардии Принцметала;
2. Тяжелая форма облитерирующих патологий периферических артерий и болезни Рейно;
3. Тяжелая форма хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы;
4. Метаболический ацидоз;
5. Феохромоцитома при отсутствии одновременного применения альфа-адреноблокаторов;
6. Одновременное применение с сультопридом, флоктафенином, ингибиторами моноаминоксидазы;
7. Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
8. Кардиогенный шок;
9. Острая сердечная недостаточность;
10. Кардиомегалия (при отсутствии симптомов сердечной недостаточности);
11. Возраст до 18 лет;
12. Период грудного вскармливания;
13. Анафилактические реакции в анамнезе;
14. Хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (при неэффективной терапии инотропными средствами, диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и другими вазодилататорами);
15. Атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма);
16. Синдром слабости синусового узла (СССУ), включая синоатриальную блокаду;
17. Артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 100 мм ртутного столба);
18. Тяжелая форма брадикардии (частота сердечных сокращений (ЧСС) меньше 45-50 ударов в минуту);
19. Гиперчувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью рекомендуется назначать Локрен пациентам с хронической сердечной недостаточностью в стадии компенсации, AV-блокадой I степени, нетяжелыми формами облитерирующих заболеваний периферических артерий и синдромом Рейно, стенокардией Принцметала (только в сочетании с вазодилататорами), бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких при средней тяжести течения болезни, больным с леченной феохромоцитомой, печеночной и/или почечной недостаточностью, сахарным диабетом, псориазом, при проведении десенсибилизирующего лечения и при терапии пациентов пожилого возраста.

Использование при беременности и лактации

Применение медикамента при беременности возможно, но только в тех ситуациях, когда польза для матери превышает риск для плода. Рекомендуется прекратить лактацию на весь период лечения, т.к. бета-адреноблокаторы всасываются в грудное молоко.

Дозировка и способ применения

В инструкции по применению указано что Локрен принимают внутрь и запивают достаточным количеством жидкости. Не следует разжевывать таблетку.

1. Начальная доза препарата Локрен для обоих показаний к применению препарата составляет обычно 10 мг (1/2 таб. 20 мг). Если в течение 7-14 дней лечения не достигаются целевые значения АД, то доза удваивается до 20 мг/сут.
2. Обычно не используются дозы препарата Локрен, превышающие 20 мг (в связи с тем, что при увеличении дозы более 20 мг не наблюдается статистически достоверного увеличения антигипертензивного эффекта препарата).
3. Максимальная суточная доза препарата Локрен – 40 мг.

У пациентов с печеночной недостаточностьюкоррекции дозы обычно не требуется. Однако в начале терапии рекомендуется более тщательное клиническое наблюдение за пациентом.

У пациентов с почечной недостаточностьюрекомендуется коррекция дозы в зависимости от функционального состояния почек пациента. При КК более 20 мл/мин коррекции дозы не требуется. Однако, в начале лечения, рекомендуется проводить клиническое наблюдение до достижения равновесной концентрации препарата в крови, (что достигается в среднем к 4-7 дню лечения). При выраженной почечной недостаточности (КК менее 20 мл/мин) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг/сут (вне зависимости от частоты и дней проведения процедуры гемодиализа у пациентов, находящихся на гемодиализе), которая при недостаточной эффективности может увеличиваться в 2 раза каждые 1-2 недели. Максимальная суточная доза составляет 20 мг.

Побочные эффекты

Локрен может вызывать различные побочные действия:

1. Со стороны органов пищеварительной системы: гастралгия, тошнота, диарея, рвота.
2. Со стороны обмена веществ: в редких случаях – гипергликемия, гипогликемия.
3. Со стороны органов зрения: снижение внутриглазного давления, сухость глаз, нарушение зрения.
4. Со стороны половых органов: импотенция. Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд, обострение течения псориаза или появление псориазоподобных высыпаний.
5. Со стороны нервной системы: бессонница, головные боли, астения, головокружение; редко – спутанность сознания, депрессия, ночные кошмары, галлюцинации, парестезия.
6. Со стороны дыхательной системы: в редких случаях – бронхоспазм. Влияние на плод: брадикардия, гипогликемия, внутриутробная задержка роста.
7. Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, брадикардия, симптомы сердечной недостаточности, снижение температуры кожного покрова нижних и верхних конечностей, замедление AV-проводимости и развитие проявлений ангиоспазма (усиление нарушений периферического кровообращения, синдром Рейно).

Локрен может вызывать синдром «отмены» (повышение АД, учащение/усиление приступов стенокардии), артралгия, боли в спине, снижение потенции и ослабление либидо.

Передозировка

При приеме повышенных доз медикамента возникают:

• обморочное состояние;
• цианоз ладоней, ногтей;
• затруднение дыхания;
• головокружение;
• сердечная недостаточность;
• брадикардия;
• аритмии;
• снижение кровяного давления;
• атриовентрикулярная блокада;
• желудочковая экстрасистолия;
• судороги.

Рекомендуется прием энтеросорбентов и экстренное промывание желудка. При регистрации брадикардии либо быстром падении АД назначают 1 мг глюкагона. При необходимости дополнительно медленно проводят инфузию изопреналина – 25 мкг или добутамина — 10 мкг/кг. При обнаружении сердечной недостаточности у новорожденного, вследствие приема бетаксолола матерью в период вынашивания беременности, требуется немедленная госпитализация с длительным введением изопреналина и добутамина в больших дозах под наблюдением специалистов (педиатр, детский кардиолог, реаниматолог).

Особые указания

Не следует прерывать лечение препаратом Локрен резко и менять рекомендованную дозу без предварительной консультации с врачом, т.к. это может привести к временному ухудшению деятельности сердца. Лечение не следует прерывать внезапно, особенно у пациентов с ИБС, т.к. внезапная отмена может привести к тяжелым нарушениям сердечного ритма, инфаркту миокарда или остановке сердца. Дозу следует уменьшать постепенно, то есть в течение 2 недель, и в случае необходимости можно одновременно начинать заместительную терапию другим антиангинальным средством, чтобы избежать учащения приступов стенокардии.

У пациентов, принимающих Локрен, следует контролировать ЧСС и АД (в начале лечения ежедневно, затем 1 раз в 3-4 месяца), концентрацию глюкозы в крови у пациентов сахарным диабетом (1 раз в 4-5 месяцев), функцию почек у пожилых пациентов (1 раз в 4-5 месяцев).

Следует обучить пациента методике подсчета ЧСС, и пациент должен быть проинструктирован о необходимости обращения к врачу при уменьшении ЧСС менее 50 уд./мин.

Примерно у 20% пациентов со стенокардией бета-адреноблокаторы неэффективны. Основные причины – тяжелый коронарный атеросклероз с низким порогом ишемии (ЧСС в момент развития ангинального приступа менее 100 уд./мин) и повышенное конечно-диастолическое давление левого желудочка, нарушающее субэндокардиальный кровоток.

При одновременном приеме клонидина его прием может быть прекращен только через несколько дней после отмены препарата Локрен.

Локрен следует отменить перед исследованием концентрации катехоламинов, норметанефрина и ванилинминдальной кислоты в крови и моче; а также титров антинуклеарных антител в крови.

Сердечная недостаточность

• У пациентов с сердечной недостаточностью, контролируемой терапевтически, в случае необходимости бетаксолол может использоваться под строгим медицинским наблюдением в очень низких начальных дозах с постепенным их увеличением при необходимости и в случае хорошей переносимости (сохранения компенсированного состояния хронической сердечной недостаточности).

Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких

• Бета-адреноблокаторы могут назначаться только пациентов с умеренной степенью тяжести заболевания, с выбором селективного бета-адреноблокатора в низкой начальной дозе. Перед началом лечения рекомендуется провести оценку функции дыхания.
• При развитии приступов во время лечения могут использоваться бронходилататоры – бета
  
  ₂-адреномиметики.

AV-блокада I степени

• Учитывая отрицательный дромотропный эффект бета-адреноблокаторов, при блокаде I степени препарат следует применять с осторожностью.

Брадикардия

• Если ЧСС в состоянии покоя становится ниже 50-55 уд./мин дозу препарата Локрен необходимо уменьшить.

Стенокардия Принцметала

• Бета-адреноблокаторы могут увеличивать частоту и продолжительность приступов у пациентов со стенокардией Принцметала. Применение кардиоселективных бета
  
  ₁-адреноблокаторов возможно при легкой степени тяжести стенокардии Принцметала или стенокардии смешанного типа при условии, что лечение проводится в сочетании с вазодилататорами.

Феохромоцитома

• В случае применения бета-адреноблокаторов при лечении артериальной гипертензии, вызванной феохромоцитомой, требуется тщательный контроль АД. Назначение препарата Локрен возможно только на фоне применения альфа-адреноблокаторов.

Нарушения периферического кровообращения

• Бета-адреноблокаторы могут приводить к ухудшению состояния пациентов с нарушениями периферического кровообращения (болезнь Рейно или синдром Рейно, артериит или хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей).

Пациенты с почечной недостаточностью

• Дозу необходимо корректировать в зависимости от концентрации креатинина в крови или КК.

Пожилые пациенты

• Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с малой дозы и под строгим наблюдением.

Псориаз

• Требует тщательная оценка необходимости применения препарата, т.к. имеются сообщения об утяжелении течения псориаза во время лечения бета-адреноблокаторами.

Пациенты с сахарным диабетом

• Следует предупредить пациента о необходимости усилить контроль концентрации глюкозы в крови, включая активный самоконтроль пациентом, в начале лечения. Пациенту следует знать, что начальные симптомы гипогликемии (особенно тахикардия, ощущение сердцебиения и потливость) могут быть маскированы бетаксололом.

Аллергические реакции

• Бета-адреноблокаторы, включая препарат Локрен, могут повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций из-за ослабления адренергической компенсаторной регуляции под действием бета-адреноблокаторов. Терапия анафилактических реакций эпинефрином (адреналином) не всегда дает ожидаемый терапевтический эффект.
• У пациентов, склонных к тяжелым анафилактическим реакциям, в особенности связанных с применением флоктафенина или при проведении десенсибилизации, терапия бета-адреноблокаторами может привести к дальнейшему усилению реакций и снижению эффективности лечения.

Общая анестезия

При проведении общей анестезии следует учитывать риск возникновения блокады β-адренорецепторов (уменьшение ЧСС, снижение сердечного выброса, снижение систолического и диастолического АД).

Бета-адреноблокаторы маскируют рефлекторную тахикардию и повышают риск развития артериальной гипотензии. Продолжение терапии бета-адреноблокаторами снижает риск развития аритмии, ишемии миокарда и гипертонических кризов. Врачу-анестезиологу следует сообщить о том, что пациент получает лечение бета-адреноблокаторами.

Если необходимо прекратить терапию препаратом Локрен перед хирургическим вмешательством, это следует делать постепенно и завершить за 48 ч до проведения общей анестезии, т.к. считается, что прекращение терапии на 48 ч позволяет восстановить чувствительность рецепторов к катехоламинам.

Терапия бета-адреноблокаторами в некоторых случаях может не прерываться:

1. У пациентов с коронарной недостаточностью желательно продолжать лечение вплоть до хирургического вмешательства, учитывая риск, связанный с внезапной отменой бета-адреноблокаторов;
2. В случае экстренных хирургических вмешательств или в тех случаях, когда прекращение лечения невозможно, пациента следует защитить от последствий возбуждения блуждающего нерва путем соответствующей премедикации атропином, с повторением в случае необходимости.

У таких пациентов для общей анестезии необходимо применять вещества, в наименьшей степени угнетающие миокард, и следует восполнять кровопотери.

Должен учитываться риск развития анафилактических реакций.

Тиреотоксикоз

• Симптомы тиреотоксикоза могут маскироваться при терапии бета-адреноблокаторами.

На время лечения следует исключить употребление алкоголя.

• Пациенты, пользующиеся контактными линзами должны учитывать, что на фоне лечения бета-адреноблокаторами возможно уменьшение выработки слезной жидкости.

Спортсмены

• Спортсмены должны учитывать, что препарат содержит активное вещество, которое может давать положительную реакцию при проведении тестов допингового контроля.

У курящих пациентов эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

• При управлении транспортными средствами или занятии другими потенциально опасными видами деятельности при приеме препарата Локрен следует соблюдать осторожность (в связи с риском развития головокружения, слабости, которые могут снизить внимание и скорость психомоторных реакций, необходимых для этих видов деятельности).

Лекарственное взаимодействие

К нерекомендуемым сочетаниям с Локреном относятся комбинации с такими препаратами:

• Амиодарон – приводит к нарушению автоматизма, сократимости и проводимости;
• Сердечные гликозиды – повышают риск развития или усиления AV-блокады, брадикардии, остановки сердца;
• Блокаторы медленных кальциевых каналов (дилтиазем, бепридил, верапамил) – вызывают нарушения автоматизма (остановка синусового узла, выраженная брадикардия), AV-проводимости, сердечную недостаточность;
• Йодсодержащие контрастные вещества – могут привести к развитию резкого снижения АД или шока, бета-адреноблокаторы – уменьшают при этом компенсаторные сердечно-сосудистые реакции.

С осторожностью следует применять комбинацию Локрена со следующими препаратами:

• Пропафенон – развивается нарушение автоматизма, проводимости и сократимости;
• Баклофен – усиливается антигипертензивный эффект;
• Инсулин и пероральные производные сульфонилмочевины – происходит маскировка бета-адреноблокаторами симптомов гипогликемии (сердцебиение, тахикардия);
• Ингаляционные галогенсодержащие анестетики – понижаются с помощью бета-адреноблокаторов компенсаторные сердечно-сосудистые реакции. Требуется продолжать терапию и отказаться от внезапной отмены бета-адреноблокаторов, проинформировав о лечении анестезиолога;
• Ингибиторы холинэстеразы (донепезил, амбенониум, галантамин, пиридостигмин, неостигмин, такрин, ривастигмин) – усиливается риск брадикардии;
• Антигипертензивные средства центрального действия (альфа-метилдопа, клонидин, гуанфацин, рилменидин, моксонидин) – отмечается риск развития нарушения AV-проводимости, брадикардии, значительное увеличение АД при резкой отмене антигипертензивного препарата центрального действия;
• Антиаритмические средства класса I A (гидрохинидин, хинидин, дизопирамид) и класса III (ибутилид, дофетилид, амиодарон, соталол), бензамиды (сульпирид, амисульприд, тиаприд), некоторые нейролептики из группы фенотиазина (циамемазин, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин), бутирофеноны (галоперидол, дроперидол), прочие нейролептики (пимозид) и другие препараты (дифеманил, цизаприд, мизоластин, галофантрин, пентамидин, моксифлоксацин, вводимые внутривенно (в/в) эритромицин, винкамин и спирамицин) – увеличивается риск желудочковых нарушений ритма (в частности желудочковой тахикардии типа «пируэт»);
• Лидокаин (в/в введение) – повышается концентрация лидокаина в плазме крови, что может сопровождаться ростом нежелательных неврологических признаков и явлений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Изменения лекарственных свойств других препаратов и/или Локрена, которые необходимо принимать во внимание в процессе терапии:

• Нестероидные противовоспалительные средства (системного действия), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) – снижают гипотензивное действие;
• Мефлохин – повышает угрозу возникновения брадикардии;
• Аллергены, применяемые для иммунотерапии или экстракты аллергенов, используемые для кожных проб – увеличивают риск развития анафилаксии или тяжелых системных аллергических реакций;
• Фенитоин (в/в введение) – повышает вероятность снижения АД и выраженность кардиодепрессивного действия;
• Эстрогены, тетракозактид, глюкокортикостероиды (ГКС) – уменьшают гипотензивный эффект;
• Диуретики, симпатолитики, гидралазин и другие гипотензивные препараты – способствую чрезмерному снижению АД;
• Этанол, снотворные и седативные средства – усугубляют угнетение центральной нервной системы;
• Блокаторы медленных кальциевых каналов (из группы дигидропиридинов) – вызывают артериальную гипотензию, недостаточность кровообращения у пациентов с неконтролируемой или латентной сердечной недостаточностью, бета-адреноблокаторы способны свести к минимуму рефлекторные симпатические механизмы;
• Дипиридамол (в/в введение), нейролептики, трициклические антидепрессанты (типа имипрамина), амифостин, альфа-адреноблокаторы, в т. ч. используемые в урологии (празозин, доксазозин, тамсулозин, алфузозин, теразозин) – усиливают антигипертензивное действие бетаксолола, увеличивают риск ортостатической гипотензии;
• Негидрированные алкалоиды спорыньи – усиливают риск появления нарушений периферического кровообращения.

Бетаксолол усиливает антикоагулянтное действие кумаринов и удлиняет эффект недеполяризующих миорелаксантов, а также повышает концентрацию в крови ксантинов (кроме дифиллина).

Отзывы

Мы подобрали некоторые отзывы людей принимавших препарат Локрен:

1. Владимир. Принимал препарат 0.5 мг сильно снизилась ЧСС до 42 ударов в минуту.Убавил дозу до 0.25,ЧСС стало до 50 ударов в минуту.При приеме препарата наблюдайте за ЧСС. Локрен с препаратом Леркамен вполне снижает артериальное давление.
2. Ирина. Локрен когда-то мне назначал наш лучший хирург в городе от тахикардии. У меня была такая тахикардия, пульс в состоянии покоя никогда не был меньше 90 ударов в минуту, а в бодрствовании обычно и 130. А Локрен длительного действия пьется одна таблетка в день или полтаблетки, в зависимости, как врач назначит, мне назначил половинку. Пила его и пульс действительно снижал надолго. Единственный минус этого лекарства – его нельзя резко бросать. Нужно постепенно снижать дозу. Просто происходит привыкание к препарату, а потом без него могут быть не желательные последствия. Но я уже обхожусь без него.
3. Александр. Медикамент хорош для урежения частоты пульса при мерцательной аритмии. При применении для этой цели, препарат является средством выбора на отечественном рынке. Для купирования приступов мерцательной аритмии использовать его нецелесообразно (малоэффективен).

В целом отзывы о Локрене на форумах только положительные. В целом препарат признан достаточно эффективным. Существует мнение, что лекарство больше подходит больным среднего и молодого возраста, поскольку у данной категории пациентов гипертензия реже связана с сердечной недостаточностью.

Аналоги

Выпускается достаточно много аналогов Локрена, которые оказывают гипотензивное действие: Атенолол-Тева, Бетак, Бетакор и другие. Некоторые из них используются для лечения глаукомы и выпускаются в других дозировках.

Помимо прямых аналогов Локрена выпускаются лекарственные средства, которые оказывают гипотензивное действие, но в своем составе содержат другое действующее вещество. Поэтому перед использованием иных препаратов следует проконсультироваться со специалистом.

Перед использованием аналогов проконсультируйтесь с врачом.

Условия хранения и срок годности

Хранить при температуре до 25°C. Беречь от детей.

Срок годности – 5 лет.

Частые вопросы

Для чего принимают Локрен?

Артериальная гипертензия (в монотерапии и составе комбинированной терапии). Профилактика приступов стенокардии напряжения (в монотерапии и составе комбинированной терапии).

Чем лучше заменить Локрен?

Бетаксолол велфарм 20 мг 60 шт. … Бетаксолол 20 мг 30 шт. … Бетоптик 0,5% флакон-капельница капли глазные 5 млАлкон-Куврер Н. … Бетоптик с 0,25% флакон-капельница капли глазные 5 млАлкон-Куврер Н. … Ксонеф 0,5% флакон-капельница капли глазные 5 млСентисс Фарма Пвт.Ещё

Как правильно принимать Локрен?

Препарат принимается внутрь и запивается достаточным количеством жидкости. Не следует разжевывать таблетку. Начальная доза препарата Локрен® для обоих показаний к применению препарата составляет обычно 10 мг (1/2 таблетки 20 мг).

Сколько стоит лекарство Локрен?

Полезные советы

СОВЕТ №1

Перед началом приема препарата “Локрен” обязательно проконсультируйтесь с врачом. Только специалист сможет подобрать правильную дозировку и рассказать о возможных побочных эффектах.

СОВЕТ №2

Следите за своим давлением во время приема “Локрена” и регулярно посещайте врача для контроля. Это поможет избежать осложнений и своевременно скорректировать лечение.